Нейрофиброматоз (neurofibromatosis) — группа системных наследственных заболеваний,характеризующихся пороками развития структур эктодермального и мезодермального происхождения,преимущественно кожи,нервной и костной систем,с повышенным риском развития злокачественных опухолей. Нейрофиброматоз 1 типа
Введение. NF1, также известный как болезнь фон Реклингхаузена или периферический нейрофиброматоз, является синдромом аутосомно-доминантной предрасположенности к опухоли, наиболее часто характеризующимся развитием множественных нейрофибром периферических нервов.
Заболеваемость NF1 составляет примерно 1 на 2500 — 3000 новорождённых .
нейрофиброматоз клинические рекомендации продолжительность жизни сокращается в среднем до 54 лет, часто из-за злокачественных новообразований .
Злокачественные новообразования, связанные с NF1, включают злокачественные опухоли оболочек периферических нервов, глиомы, лейкемию, феохромоцитомы, стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (GI) и другие. NF1 вызван мутацией в гене-супрессоре опухоли нейрофибромина, расположенном на хромосоме 17.
Он имеет высокую пенетрантность, а частота мутаций гена NF высока, причем 80% имеют наследование по линии отца . Самое раннее известное изображение предполагаемого нейрофиброматоза датируется 13 веком с рисунками цистерцианского монаха .
В 1862 году Вирхов сослался на наследственный компонент, когда описал человека, у которого “тело было полностью покрыто шишками размером от булавочной головки до голубиного яйца”, и он отметил, что “проявления наследовались уже в течение трех поколений».
Однако именно студент Вирхова Фридрих фон Реклингхаузен в 1882 году дал наиболее полное клиническое и гистологическое описание этого заболевания и ввел термин “нейрофиброма”.
Диагностические критерии. Симптомы NF1 могут значительно различаться у пациентов, и поэтому своевременный и конкретный диагноз трудно установить.
Хотя клинический диагноз может быть заподозрен очень рано в детстве или младенчестве, основные признаки могут полностью отсутствовать до более старшего возраста.
Приблизительно 30% пациентов с NF1 будут соответствовать одному из приведенных ниже критериев к возрасту 1 год, 97% пациентов будут соответствовать двум критериям к возрасту 8 лет; в ретроспективном обзоре пациентов с NF1, все пациенты соответствовали критериям к возрасту 20 лет .
В 1987 году Национальные институты здравоохранения (NIH) США разработали консенсус в отношении диагноза из-за клинических различий.
Клинический диагноз может быть установлен, если критерии, перечисленные в таблице 1, удовлетворяются без возможного альтернативного диагноза.
Патогенез и генетические особенности. Ген, ассоциированный с NF1, был идентифицирован в 1990 году, и было обнаружено, что он является одним из крупнейших генов в геноме человека, охватывающим 280 kbp ДНК . Ген NF1 расположен на хромосоме 17q11.2, которая кодирует белок, известный как нейрофибромин .
Нейрофибромин относится к активирующему GTPase семейству белков-супрессоров опухоли, которые регулируют функцию передачи сигналов RAS/MAPK и механистическую мишень рапамицина (mTOR). Примерно 50% мутаций происходят de novo у пациентов без семейного анамнеза.
Для семей с унаследованной мутацией наблюдается полная пенетрантность; однако клинические проявления у членов семьи могут сильно различаться. Вариабельность фенотипической экспрессии, вероятно, является результатом эпигенетической модификации .
Исследования, посвященные корреляции генотипа и фенотипа, показали, что делеция всего гена, известная как микроделеция 17q11.2, связана с более тяжелой формой заболевания, в то время как мозаицизм может привести к легкому или даже сегментарному изменению .
Было идентифицировано почти 1500 различных мутаций гена NF1, и эти мутации были обнаружены по всей длине большого локуса гена .
Нонсенс, сдвиг рамки считывания и точечные мутации были идентифицированы с большинством мутаций, приводящих к укороченной форме белка.
Генетическое тестирование часто проводится у членов семьи пациента, у которого была выявлена патологическая мутация, и, таким образом, конкретная мутация может быть проверена у их родственников.
В противном случае, учитывая удивительно высокую степень подверженности мутациям и отсутствие “горячих точек” на гене, NF1 не поддается мутационному анализу в качестве практического диагностического инструмента .
Диагноз NF1 чаще всего ставится на основании клинических данных, рассмотренных выше.